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Farmacocinética:
Los estudios que comparan la farmacocinética de la aprotinina en voluntarios sanos, en pacientes cardíacos sometidos a cirugía con bypass cardiopulmonar y en mujeres sometidas a histerectomía, sugieren una farmacocinética lineal para rango de dosis de 50.000 a 2 millones de UIK. Luego de la administración endovenosa (I.V.) de aprotinina, se produce una distribución inmediata de la droga hacia todo el espacio extracelular que lleva a una rápida caída inicial de la concentración plasmática de aprotinina. Después de esta fase de distribución se observa una vida media plasmática de aproximadamente 150 minutos. En una etapa tardía (es decir, después de 5 horas de dosificación), hay una fase de eliminación terminal con una vida media de aproximadamente 10 horas.
El promedio de las concentraciones plasmáticas intraoperatorias en estado de equilibrio es de 137 UIK/mL luego de la administración del siguiente régimen de dosis: 1 millón de UIK, I.V. como dosis de carga, 1 millón de UIK dentro del volumen de cebado de bomba y 250.000 UIK por cada hora de cirugía en infusión venosa continua.
Tras una única administración endovenosa de aprotinina marcada radioactivamente, alrededor del 25 al 40% de la radioactividad se excreta en orina a lo largo de 48 horas. Luego de una infusión de 1 millón de UIK en 30 minutos, aproximadamente el 2% se excreta como droga intacta.
Estudios realizados en animales mostraron que la aprotinina se acumula fundamentalmente en el riñon. Después de su filtración por el glomérulo, la aprotinina se reabsorbe activamente en el túbulo proximal donde se acumula en fagolisosomas. La aprotinina es degradada lentamente por las enzimas lisosomales. El manejo fisiológico renal de la aprotinina es similar al de otras proteínas pequeñas, como por ejemplo, la insulina.
Posología/dosificación - Modo de administración:
La administración profiláctica de aprotinina a pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario redujo significativamente el requerimiento de transfusiones de sangre de donante en comparación con el tratamiento con placebo. La Rivilina endovenosa se debe administrar a través de una vía central.
NO ADMINISTRAR NINGUNA OTRA DROGA POR ESA MISMA VIA.
El régimen de administración incluye una dosis de prueba de 1 mL, una dosis de carga, una dosis a ser agregada al volumen de cebado de la bomba del circuito de bypass cardiopulmonar (dosis de "cebado de bomba") y una dosis para infusión continua y se describe a continuación.
Régimen de administración:
Dosis de prueba: 1 mL (10.000 UIK).
Dosis de carga: 100 mL (1.000.000 UIK).
Dosis de "cebado de bomba": 100 mL (1.000.000 UIK).
Dosis de infusión continua: 25 mL/hora equivale a 250.000 UIK/hora.
La dosis de prueba de 1 mL, se debe administrar en forma endovenosa por lo menos 10 minutos antes de la dosis de carga. La dosis de carga se administra en forma lenta en 20 a 30 minutos con elpaciente en posición supina después de la inducción anestésica pero previa a la esternotomía. En los pacientes con exposición previa conocida a la aprotinina la dosis de carga se debe administrar justo antes de la canulación. Al completarse la dosis de carga se continúa con la dosis de infusión continua que se mantiene hasta completar la cirugía y el paciente abandona el quirófano. La dosis de "cebado de bomba" se suma al fluído de cebado del circuito de bypass cardiopulmonar por reemplazo de una alícuota del fluído del cebado antes de instaurar el bypass cardiopulmonar. En estudios controlados no se estudiaron dosis totales superiores a 7 millones de UIK.
Los productos parenterales del principio activo se deben examinar visualmente para detectar partículas o coloración antes de su administración, siempre que la solución y el envase así lo permita. Descartar toda porción sobrante.
Insuficiencia renal y hepática: no se realizaron estudios formales sobre la farmacocinética de la aprotinina en pacientes con insuficiencia renal preexistente. Sin embargo, en los estudios clínicos con control de placebo conducido en los Estados Unidos de Norte América, los pacientes con valores moderadamente aumentados de creatinina sérica previos al tratamiento, no tuvieron un aumento notable en la incidencia de elevaciones de creatinina sérica clínicamente significativas postratamiento de aprotinina comparados con la administración del régimen placebo.
Los cambios en la farmacocinética de la aprotinina relacionados con la edad o con alteraciones en la funsión renal no son lo suficientemente grandes como para requerir ajustes en la dosis. No se dispone de datos farmacocinéticos de pacientes con enfermedad hepática preexistente tratados con aprotinina.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad a la aprotinina.
Advertencias:
Cuando se administra aprotinina se pueden producir reacciones anafilácticas o anafilactoides. Las reacciones de hipersensibilidad son raras en pacientes sin exposición previa a la aprotinina. Las reacciones de hipersensibilidad comprenden desde erupciones cutáneas, prurito, disnea, naúseas y taquicardia hasta shock anafiláctico fatal con falla circulatoria. Si se presentara una reacción de hipersensibilidad durante la inyección o infusión se debe suspender inmediatamente la administración e iniciar un tratamiento de emergencia. Se debe tener en cuenta que las reacciones graves (fatales) de hipersensibilidad/anafilaxia también se pueden presentar en relación con la aplicación de la dosis de prueba. Aún cuando una segunda exposición a la aprotinina fue bien tolerada sin presentar síntomas, una nueva administración puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia graves.
Reexposición a la aprotinina: estudios realizados demostraron que la incidencia de una reacción de hipersensibilidad o de anafilaxia después de una reexposición aumenta si esta ocurre dentro de los 6 meses de la administración inicial (5.0% para la reexposición dentro de los 6 meses y 0.9% para una reexposición después de más de 6 meses). Otros estudios más pequeños han demostrado que, en caso de reexposición a la droga, la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia puede alcanzar un nivel del 5%.
Antes de iniciar un tratamiento con aprotinina en un paciente con antecedentes de exposición previa a la droga, se deberán seguir las siguientes recomendaciones para el manejo de una posible reacción de hipersensibilidad o anafilaxia:
1) Disponer de tratamientos de emergencia estándar para reacciones de hipersensibilidad o anafilaxia fácilmente accesibles en la sala de operaciones (por ejemplo: epinefrina, corticoides).
2) La administración de la dosis de prueba y de la dosis de carga se debe realizar solamente en situaciones que permitan una rápida canulación (si fuera necesaria).
3) Demorar el agregado de aprotinina a la solución de "cebado de bomba" hasta después de la administrada con éxito la dosis de carga. Asimismo, se puede considerar la administración de bloqueantes H1 y H2, 15 minutos antes de realizar la dosis de prueba.
Precauciones:
Generales:
Dosis de prueba: Todos los pacientes tratados con aprotinina deben recibir antes una dosis de prueba para evaluar potenciales alérgicas. La dosis de prueba de 1 mL de Rivilina se debe administrar en forma endovenosa por lo menos 10 minutos antes de la dosis de carga. Sin embargo, en ausencia de cualquier respuesta a la dosis inicial de 1 mL, la dosis terapéutica puede desencadenar una reacción anafiláctica. Si así sucediera, se deberá discontinuar inmediatamente la infusión de aprotinina y aplicar el tratamiento estándar de emergencia para casos de anafilaxia. Es importante tener en cuenta que las reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia también se pueden desencadenar con la aplicación de una dosis de prueba.
Reacciones alérgicas: Aquellos pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a drogas u otros agentes pueden presentar mayor riesgo de desencadenar reacciones de hipersensibilidad o anafilaxia al ser expuestos a la aprotinina. (Ver advertencias).
Dosis de carga: La dosis de carga de Rivilina se debe administrar por vía endovenosa durante un período de 20 a 30 minutos con el paciente en posición supina . La administración endovenosa rápida de aprotinina puede provocar una caída transitoria de la presión arterial. (Ver dosis y vías de administración).
Interacciones medicamentosas: Se sabe que la aprotinina tiene actividad antifibrinolítica y puede, por lo tanto, inhibir los efectos de los agentes fibrinolíticos.
En presencia de heparina, la aprotinina puede prolongar el tiempo de coagulación activada (TCA) medida con el método de activación sobre una superficie de celita. El tiempo de coagulación activado con caolín parece estar menos afectado. A pesar de ello, no se debe considerar a la aprotinina como un agente economizador de la heparina. (Ver monitoreo de laboratorio de la anticoagulación durante el bypass cardiopulmonar).
Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad:
No se han realizado estudios a largo plazo en modelos animales para evaluar el potencial carcinogénico de la aprotinina o para determinar los efectos sobre la fertilidad. Los resultados de los estudios microbiológicos in vitro con Salmonella typhimurium y Bacillus subtilis indican que la aprotinina no es mutagénica.
Embarazo, efectos teratogénicos:
categoría B de embarazo:
No hay evidencia alguna de trastorno en la fertilidad ni daño fetal por el uso de aprotinina. No obstante, no existen estudios adecuados ni correctamente controlados realizados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios hechos sobre reproducción animal no siempre nos predicen la respuesta en humanos, esta droga solo se deberá utilizar durante el embarazo si fuera realmente necesario.
Lactancia:
No corresponde.
Uso pediátrico:
No se estableció aún la seguridad y efectividad de la droga en pacientes pediátricos.
Monitoreo de laboratorio de la anticoagulación durante el bypass cardiopulmonar:
La aprotinina prolonga el tiempo de coagulación de la sangre entera por un mecanismo diferente al de la heparina. En presencia de aprotinina, la prolongación del tiempo de coagulación depende de la prueba de coagulación de sangre entera empleada. Si se utiliza el tiempo de coagulación activada (TCA) para medir la efectividad de la anticoagulación por heparina, la prolongación del TCA por la aprotinina puede dar una sobreestimación del grado de anticoagulación y de esta manera provocar una anticoagulación inadecuada. Durante un período prolongado de circulación extracorpórea, los pacientes pueden requerir heparina adicional, aún en presencia de TCA que aparentan ser adecuados.
Para mantener una anticoagulación adecuada en pacientes tratados con aprotinina sometidos a bypass cardiopulmonar, se puede emplear alguno de los siguientes métodos:
1) TCA - El TCA no es una prueba de coagulación estándar y diferentes formulaciones del ensayo se ven afectadas de distinta manera por la presencia de aprotinina. Además, los efectos de dilución variables y la temperatura utilizada durante el bypass cardiopulmonar influyen sobre esta prueba. Se observó que la aprotinina no aumenta por igual las pruebas de TCA realizadas con caolín como lo hace con las pruebas de TCA realizadas con tierra diatomea (celita). A pesar de la variación entre los protocolos, en presencia de aprotinina se recomienda un valor mínimo de TCA de 750 segundos para la celita o de 480 segundos para el caolín, independientemente de los efectos de la hemodilución y la hipotermia. Consultar al fabricante de la prueba de TCA utilizada para la interpretación del ensayo en presencia de aprotinina.
2) Dosis fijas de heparina: una dosis de carga estándar de heparina administrada antes de la canulación del corazón, además de la cantidad de heparina agregada al volumen de "cebado de bomba" del circuito de bypass cardiopulmonar debe totalizar, por lo menos, 350 UI/Kg. La heparina adicional se deba administrar con un régimen de dosificación fijo basado en el peso del paciente y la duración del bypass cardiopulmonar.
3) Titulación de heparina: para medir los niveles de heparina se debe utilizar la titulación de protamina, método que no se ve modificado por la aprotinina. Previo a la administración de aprotinina se debe evaluar la respuesta a la dosis de heparina mediante la titulación de protamina para determinar la dosis de carga de heparina. Se deberá administrar heparina adicional sobre la base de los valores de heparina determinados por titulación de protamina. Los niveles de heparina durante el bypass cardiopulmonar no deben descender por debajo de las 2.7 UI/mL (2.0 mg/Kg) o por debajo de los valores indicados por la prueba de respuesta a la heparina realizada previo a la administración de aprotinina.
Administración de protamina: en pacientes tratados con aprotinina la cantidad de protamina administrada para revertir los efectos de la heparina se debe basar en la cantidad real de heparina administrada y no en los valores de TCA.
Reacciones adversas:
Los estudios realizados indican que la aprotinina es generalmente bien tolerada. Las reacciones adversas informadas son secuelas frecuentes de la cirugía cardíaca y no necesariamente atribuibles al tratamiento con aprotinina, debido a que dichos efectos colaterales también se presentan en un porcentaje ligeramente mayor o menor en pacientes tratados con placebo.
Tasas de incidencia de efectos adversos mayores o iguales al 2%.
- Reacción general del cuerpo: fiebre, infección, dolor de pecho, astenia.
- Cardiovascular: fibrilación auricular, hipotensión, infarto miocárdico, aleteo auricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia, taquicardia ventricular, insuficiencia cardíaca, pericarditis, edema periférico, hipertensión, arritmias, taquicardia supraventricular, arritmia auricular.
- Digestivo: náuseas, constipación, vómitos, diarrea, pruebas de función hepática anormales.
- Hemático y limfático: anemia.
- Metabólico y nutricional: aumento de la creatinina, fosfoquinasa, hiperglucemia.
- Musculo esquelético nervioso: artralgia.
- Nerviosos: confusión, insomnio.
- Respiratorio: alteraciones pulmonares, derrames pleurales, disnea, neumonía, neumotórax, asma, hipoxia.
- Piel y anexos: rash.
- Urogenital: función renal abnormal, retención urinaria, infección del tracto urinario.
Incidencia de menos del 2%.
Tombosis, shock, accidente cardiovascular, tromboflebitis, edema pulmonar, insuficiencia renal, necrosis tubular renal.
- Otras reacciones: desórdenes del sistema inmune, fibrilación ventricular, dispepsia, hemorragia gastrointestinal, ictericia.
Trombosis, trombosis arterial, trombosis pulmonar, leucocitosis, trombocitopenia, alteraciones de la coagulación.
Decoloración de la piel.
Infarto del miocárdio: en el análisis conjunto de pacientes sometidos a cirugía de bypass coronario no hubo diferencias significativas en la incidencia de infartos de miocardio en los pacientes tratados con aprotinina comparados con los pacientes tratados con placebo.
Hipersensibilidad y anafilaxia: rara vez se informaron reacciones de hipersensibilidad y anafilaxia durante la cirugía en pacientes sin exposición previa a la aprotinina (0.1%). En casos de reexposición a la droga se informó que la incidencia de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia alcanzó el 5%.
Ensayos del laboratorio:
Creatinina plasmática: pacientes sometidos a cirugías bypass coronario, no mostraron aumento estadísticamente y clínicamente significativos para la incidencia de disfunción renal post quirúrgica en pacientes tratados con aprotinina. En la mayoría de los casos la disfunción renal post quirúrgica no fue grave y además era reversible.
Transaminasas plasmáticas: no hay evidencia de un aumento de la incidencia de disfunción hepática post quirúrgica en los pacientes tratados con aprotinina con respecto a los pacientes de control. La incidencia del aumento de SGPT (ALT) mayor de 1.8 veces el límite superior normal en un 14% y mayor de 3 veces el límite superior normal en un 5%.
Otros hallazgos de laboratorio: se esperan aumentos significativos en el tiempo parcial de tromboplastina (PTT) y el tiempo de coagulación activada con celita (TCA con celita), en pacientes tratados con aprotinina, a las pocas horas de realizada la cirugía, debido a las concentraciones circulares de droga inhiben la activación de la vía intrínseca de coagulación por contacto con un material extraño (por ejemplo: celita), método utilizado en estas pruebas de laboratorio.
Sobredosificación:
No se han determinado la máxima cantidad de aprotinina que se puede administrar en forma segura en dosis únicas o múltiples. Se han administrado dosis de hasta 17.5 millones de UIK en un período de 24 horas sin toxicidad aparente.
Ante la eventualidad de una sobredosificación comunicarse con los Centros de Toxicología de:
Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: Gallo 1330 - Capital Federal, Tel. (011) 4962-6666/2247.
Hospital Posadas: Presidente Illía 999 - Haedo, Tel. (011) 4658-7777.